});

Проспективное рАндомизированное, мультиценТровое, исследование клинико-экономической эффективности и безопасности сиролимус-доставляющего коРонарного стента КАЛИПСО по сравнению с эверолимус-достовляющим коронарным сТентом Xience V (Abbot Vascular,США)

«ПАТРИОТ»

Гипотеза

Cтент «Калипсо» (Ангиолайн,Россия) имеет как минимум не меньшую клиническую эффективность и безопасность по отношению к стенту Xience V(Abbot Vascular, США). (Non inferiority)

Первичная конечная точка

Комбинированная первичная точка

Осложнение со стороны целевого сосуда (ОЦС) в течение 1 года, определяемая как кардиогенная смерть, ИМ связанный с целевой артерией или реваскуляризация целевого сосуда (РЦС) по клиническим показаниям.

Вторичная точка

Вторичные точки – отдельные компоненты первичной точки; смерть по любой причине; Q позит. и Q негат. ИМ, РЦС, реваскуляризация целевого поражения (РЦП) по клиническим показаниям, любая РЦП, тромбоз стента (определенный, вероятный, возможный), осложнение со стороны целевого поражения (ОЦП),

Поздняя потеря просвета (в стенте) {период наблюдения: 9 месяцев} Различие между постпроцедурным и 9 месячным минимальным диаметром просвета. Все данные количественного анализа коронарных артерий (QCA) в целевой зоне будут получены в зоне стента включая сегмент 5 мм проксимальнее и дистальнее края стента.

Период наблюдения

1, 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Критерий включения

  • Возраст старше 18 лет
  • Подписанное информированное согласие
  • Целевое поражение локализовано в коронарной артерии ≥ 2.5мм и ≤ 5.0 мм

Критерий исключения

  • Пациенты не толерантные к приему антиокоагулянтов/дезагрегантов
  • Кровотечение в предшествующие 3 месяца
  • Кардиогенный шок
  • Тяжелая сопутствующая патология

Регистр ПАТРИОТ (500 пациентов)

(400 регистр + 100 рандомизированное исследование)

Первичная точка Композитная
  • Смертность по любой причине {период наблюдения: 12 месяцев}
  • Реваскуляризация целевого сосуда {период наблюдения: 12 месяцев}
  • ИМ обусловленный поражением целевого сосуда{период наблюдения: 12 месяца}

Вторичная точка

  • Клинический успех имплантации стента {период наблюдения: исходно}
    • Финальный резидуальный стеноз < 30% по данным ангиографии без признаков поломки/дислокации стента.
  • Клинический успех лечения поражения {период наблюдения: исходно}
    • Финальный резидуальный стеноз < 30% по данным ангиографии без признаков диссекции, с кровотоком TIMI-3.
  • Клинический успех процедуры {период наблюдения: исходно}
    • Финальный резидуальный стеноз < 30% по данным ангиографии без признаков диссекции, с кровотоком TIMI-3 и отсутствием случаев кардиогенной смертности, ИМ связанного с лечением целевого поражения.

+ Ознакомиться с подробным синопсисом исследования «ПАТРИОТ»

Обоснование исследования

Применение технологий стентирования позволяет снизить смертность при остром коронарном синдроме (ОКС) с 22-24% до 4-5% [1]. Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) имеет целый ряд преимуществ перед другими видами реваскуляризации. Оно превосходит тромболитическую терапию по эффективности, а аорто-коронарное шунтирование по доступности, экономичности и широте показаний для применения [1]. Этот малотравматичный способ восстановления перфузии миокарда сопряжен с низким уровнем острых осложнений, которые составляют менее 1% [1]. Использование стентирования при лечении больных пожилого возраста не увеличивает риск церебральных и других острых осложнений. Несмотря на то, что методика коронарного эдопротезирования позволяет восстанавливать кровоток по артериям сердца в первые часы острого инфаркта миокарда, когда другие методы лечения сопряжены с большими рисками или менее эффективны, частота применения стентирования при остром коронарном синдроме в России существенно ниже, чем в США и Европе. Так, если в Европейских странах, в среднем на 1 млн.населения ежегодно выполняется 1870 операций стентирования, то в России в 2012 году на 1 млн населения было выполнено всего 540 подобных процедур [2]. Это связано как с недостаточным количеством центров, оказывающих данный вид высокотехнологической медицинской помощи, так и с ограниченным финансированием, не позволяющим выполнять достаточное количество процедур стентирования всем нуждающимся.

В связи с этим поиск путей оптимизации стоимости коронарного стентирования является актуальной задачей организации помощи пациентам с ОКС. Коронарные стенты российского производства, при условии сравнимой с западными аналогами соотношением эффективность/безопасность и меньшей цене, могли бы стать решением этой проблемы.

С целью поиска решения поставленной задачи планируется проведение сравнительного исследования сиролимус - доставляющего Коронарного стента «Калипсо» (производитель Ангиолайн, Россия) с наиболее часто использующимся в настоящее время аналогом эверолимус-доставляющим коронарным стентом XIENCE V (производитель компания Abbot Vascular, США) по протоколу «non-inferiority» в отношении показателей их клинической эффективности и безопасности и выявления клинико-экономических преимуществ одного из образцов.

Non-inferiority – критерий проверки того, что изучаемый стент продемонстрировал как минимум не меньшую эффективность по отношению к стенту сравнения.

Цель исследования

Сравнение клинической и клинико-экономической эффективности, а также профиля безопасности сиролимус - доставляющего Коронарного стента «Калипсо» (Ангиолайн, Россия) и эверолимус-доставляющего коронарного стента XIENCE V, (Abbot Vascular, США).

Процедуры исследования

Протокол будет одобрен комитетом по этике в каждом участвующем центре, а информированное письменное согласие будет получено у всех пациентов, которые клинически подходят для участия в исследовании. Перед катете­ризацией сердца пациентам, подписавшим согласие, будет назначаться аспирин от 300 до 325 мг путем разжевывания, а также либо 450- 600 мг клопидогреля либо 180 мг тикагрелора (если они не получали эти препараты ранее). Затем будет выполняться 3-сосудистая коронарная ангиография. Если все ангиографические критерии отбора соблюдены, пациенты рандомизируются 2:1. В первой группе применяются стенты «Калипсо» («активная группа»), во второй - стенты XIENCE V («контрольная группа»). Антикоагуляция в ходе проведения процедуры будет состоять из введения гепарина и, при необходимости, внутривенного введения ингибитора гликопротеина IIb/IIIa. Только одно симптомсвязанное поражение может устраняться при проведении процедуры в рамках исследования. Поэтапное ЧКВ в сосуде, не затронутом инфарктом, будет разрешено не ранее, чем через 72 часа после проведения процедуры. Все пациенты будут получать аспирин (75 - 150 мг/сут) в течение неопределенно долгого периода и клопидогрель (75мг/сут) в течение 1 года.

Исследуемый сиролимус-доставляющий стент будет доступен в размерах: длина - 8, 12, 15, 18, 23, 28 мм, диаметр - 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.5, 4.0 мм.

Процедура стентирования считается успешной при достижении следующих параметров:

  1. Успешная имплантация стента в целевую артерию
  2. Достижение уменьшения размера стеноза (менее 50% при осмотре)
  3. Отсутствие больших сердечно-сосудистых осложнений, определяемых как: смерть, трансмуральный инфаркт миокарда и срочная операция аорто-коронарного шунтирования, произошедшие во время госпитализации.

Сбор данных и последующее наблюдение

Контрольные визиты будут производиться перед процедурой, в день выписки, а затем через 6, 12 и 24 месяца. Детализированная карта исследования заполняется клиническим координатором каждого центра, не имеющим доступа к результатам рандомизации. Мониторирование производится независимым монитором исследования и отправляются в Координационный центр исследования.

Клинически обоснованная повторная ангиография будет проведена у всех пациентов с признаками и/или симптомами ишемии миокарда. Ангиографическое исследование в соответствии с протоколом будет произведено первым 120 пациентам в течение 240±30 дней. Все клинические конечные точки будут перепроверяться независимым Комитетом по Верификации Клинических Исходов. Члены Комитета не будут извещены о результатах рандомизации и распределению пациентов в основную и контрольную группы.

Тип рандомизации

Для исключения ошибки, связанной с особенностями проведения процедуры и квалификации специалистов, в каждом из Центров будет соблюдено соотношение пациентов 2:1 (активная группа: контрольная группа) – кластерная рандомизация. Пациент не будет осведомлен о типе применяемого при ЧКВ стента, что специально оговаривается при получении информированного согласия на исследование. Специалист по эндоваскулярной диагностике и лечению узнает, какой вариант стента будет имплантирован пациенту, только после процедуры рандомизации. Тип стента будет также не известен наблюдающему лечащему врачу (клиническому координатору), заполняющему индивидуальную регистрационную карту (ИРК).

Процесс рандомизации

Пациенты будут разделены на две группы в соотношении 2:1 с помощью центральной телефонной рандомизации. В этом случае для распределения испытуемого в одну из групп для проведения ЧКВ врач-исследователь сообщает (по телефону или с помощью интернета) идентифицирующую (инициалы и возраст/год рождения) в отдел, отвечающий за процедуру рандомизации. В ответ исследователь получает сообщение о типе стента для пациента. Во избежание ошибок устная информация дублируется электронным письмом. При необходимости раскрытия кода исследователь обращается с запросом в отдел, проводящий рандомизацию, в соответствии с полученными до начала исследования инструкциями.

Описание стента «Калипсо»

Коронарная стентовая система однократного применения Калипсо имеет матричную конструкцию. Стент выполнен из кобальтохромового сплава. Материал дистальной части Pebax/Nylon. Материал проксимальной части - гипотрубка из нержавеющей стали с антифрикционным покрытием. Покрытие - Сиролимус (Рапамицин), CAS: 53123-88-9. Совместимость с коронарным проводником 0,014″. Доступная длина стента: 8, 12, 15, 18, 23, 28, 33, 38 мм, диаметр стента 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0 мм.

Описание стента XIENCE V

Коронарная стентовая система однократного применения Xience V включает в себя: Стент из кобальтохромового сплава с покрытием из смеси антипролиферативного препарата эверолимус и полимеров. Стент расположен на системе доставки RX, имеет две рентгеноконтрастные метки, расположенные внизу баллона, две метки на проксимальной оси системы доставки. Доступная длина стента: 8, 12, 15, 18, 23, 28 мм, диаметр стента 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.5, 4.0 мм.

Первичные конечные точки

Внутригоспитальная первичная конечная точка

Осложнения со стороны целевого сосуда (ОЦС), определяемые как реваскуляризация или шунтирование целевого сосуда по клиническим показаниям, коронарная смерть, острый инфаркт миокарда с положительными маркерами (тропонин и/или КФК МВ) в зоне, относящейся к бассейну целевого сосуда в течение госпитализации (Диагноз ставится в соответствии с критериями инфаркта 4 типа по Рекомендациям Рабочей группы для формулировки Универсального определения инфаркта миокарда ESC/ACCF/WHF 2012г.)

Основная первичная конечная точка

Осложнения со стороны целевого сосуда (ОЦС), определяемые как реваскуляризация или шунтирование целевого сосуда по клиническим показаниям, коронарная смерть, острый инфаркт миокарда с положительными маркерами (тропонин и/или КФК МВ) в зоне, относящейся к бассейну целевого сосуда в течение 6 месяцев после процедуры

Диагноз ставится в соответствии с критериями инфаркта 1 типа по Рекомендациям Рабочей группы для формулировки Универсального определения инфаркта миокарда ESC/ACCF/WHF 2012г.). [7]

Реваскуляризация по показаниям определяется как вынужденная реваскуляризация по причине появления/возобновления стенокардии, появления признаков ишемии на ЭКГ в покое, при суточном мониторировании ЭКГ или при выполнении нагрузочного теста в отведениях, относящихся к целевому сосуду.

Вторичная конечная точка

Комбинированная конечная точка - большое сердечно-сосудистое событие (БССС ) – смерть, трансмуральный и мелкоочаговый инфаркт, тромбоз стента, обнаруженный при плановой ангиографии

Клинико-экономические конечные точки

Для определения клинико-экономической эффективности будет оценена эффективность затрат. Анализ "затраты (стоимость) - выгода (польза)" (cost benefit analysis) - тип экономического анализа, при котором как стоимость, так и выгода представлены в денежном выражении, что дает возможность сравнивать экономическую эффективность различных вмешательств с различными результатами. При этом будет учтена стоимость терапии нежелательных явлений, стоимость продолжения лечения в случае неэффективности первоначального вмешательства, стоимость дополнительных койко-дней. При оценке затрат, связанных с заболеванием, учитываются прямые медицинские затраты, включавшие стоимость визитов в поликлинику в связи с возобновлением стенокардии, стоимость вызовов бригады «СМП» и необходимого стационарного лечения.

Источником информации о стоимости медицинских услуг будут являться тарифы фонда ОМС. Для анализа клинико-экономической эффективности будут использованы нормативные документы Министерства здравоохранения РФ совместно с Федеральным Фондом обязательного медицинского страхования, которыми утверждены тарифы Обязательного Медицинского Страхования (ОМС) на оказываемые медицинские услуги и медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний. Существующие тарифы на медицинские услуги, предоставляемые в соответствии с программой ОМС, утверждены приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.02.2011 № 158н. Медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболевания утверждены приказами Департаментов (Министерств) здравоохранения регионов, участвующих в исследовании. В связи с декларируемым переходом здравоохранения на «одноканальное» финансирование окончательная методика подсчета стоимости услуг будет скорректирована после завершения набора пациентов.

Критерии включения

Пациенты мужского пола от 18 до 75 лет с острым коронарным синдромом, определяемым как любая группа симптомов, позволяющая подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию (Определение Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца 2000 г.)

Ангиографическим критерием отбора будет служить наличие показаний для ЧКВ при стенозе более 50 но менее 100% диаметра пораженного сосуда, определяемом при помощи визуальной оценки, которое может быть покрыто одним исследуемым стентом. При размерах поражения до 28 (23??) мм и с диаметром соответствующей артерии от 2,25 до 4,0 мм.

Сосуды с признаками тромбоза исключаются из исследования. Пациенты не подходят для участия в исследовании при наличии 50% стеноза ствола левой коронарной артерии, если целевое поражение находилось в устье или включает бифуркацию с 2,0 мм боковой ветвью, если целевой сосуд или поражение будет чрезмерно извилистым или будет иметь тяжелую кальцификацию, при наличии > 50% стеноза проксимально или дистально от целевого поражения, или при наличии ранее поставленного стента проксимально или в пределах 10 мм дистально от целевого поражения.

Критерии Исключения

  • Инфаркт миокарда, перенесенный в предшествующие 6 месяцев
  • Cтентирование целевого сосуда в предшествующие 9 месяцев
  • Недавний инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующего года
  • Сердечная недостаточность с фракцией выброса ниже 30%
  • Наличие противопоказаний к назначению антитромботических препаратов

Время наблюдения

Набор в исследование будет проводиться в течение 6 (9) месяцев. Наблюдение за пациентами будет проводиться в течение 24 месяцев с момента набора последнего пациента. Контрольные визиты предусмотрены в последний день госпитализации, через 6, 12 месяцев и 24 месяца. Предусмотрен промежуточный анализ результатов через 12 месяцев.

Анализ мощности и статистический анализ

Сравнение клинической безопасности и эффективности проведения ЧКВ в двух группах пациентов, рандомизированных 2:1 в зависимости от типа применяемого стента, планируется провести на основе многоцентрового проспективного простого слепого рандомизированного исследования. Большая из этих групп является изучаемой (активной), а меньшая ─ группой сравнения (контроля). Основным объектом исследования служат первичные и вторичные конечные точки, полученные в течение двух лет после проведения процедуры ЧКВ для каждого из пациентов. Для применения методов анализа выживаемости дата всех конечных точек будет фиксироваться с точностью до дня. По протоколу «non-inferiority» главной целью исследования является проверка гипотезы, что изучаемый стент продемонстрировал как минимум не меньшую эффективность по отношению к стенту сравнения на основе первичных и вторичных конечных точек. Выбранный порог различия δ равен 20% [6].

Для определения количества пациентов, включаемых в исследование, был применен анализ мощности с учетом деления на группы 2:1, а также литературных данных о функционировании стента XIENCE V (Abbot Vascular, США) [4]. По имеющимся литературным данным при имплантации стентов, сопоставимых с XIENCE V (Abbot Vascular, США), средняя частота появления первичных конечных точек равна 0,111 [3,4]. Частота конечных точек в исследуемой группе предполагается неизвестной и равной P. Определен объем n исследуемой группы, чтобы с вероятностью 0,95 можно было бы утверждать, что │P-0,111│ < 0,032.Такая оценка согласуется с опубликованными данными и потребует включения 400 пациентов в исследуемую группу. Таким образом, в контрольную группу требуется набрать не менее 200 пациентов. При этом ожидаемое число пациентов в контрольной группе с первичными конечными точками с вероятностью 0,95 будет заключено в пределах от 13 до 32 пациентов; c вероятностью 0,68 − в пределах от 17 до 28. В этом случае в исследуемой группе число пациентов с первичными конечными точками не должно превосходить 69 из 400 пациентов.

Статистическую обработку данных планируется проводить с использованием пакетов cтатистических программ SPSS 19.0 и STATISTICA v.10. Отсутствующие данные не предполагается заменять. Анализ таблиц сопряженности признаков в зависимости от их структуры планируется провести с использованием критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера. Непрерывные случайные величины в зависимости от их типа распределения будут описаны в терминах средних и стандартных отклонений или медиан и интерквартильного размаха. Для изучения динамики показателей в двух группах в течение 2-х летнего периода наблюдения планируется применить двухфакторный дисперсионных анализ повторных измерений, а также его непараметрический аналог критерий Фридмана. Будет проведен корреляционный анализ взаимосвязей между различными признаками на разных сроках наблюдения. Завершенным событием считается первое из наступивших событий: сердечно-сосудистая смертность, инфаркт, тромбоз стента, реваскуляризация целевого сосуда в определенный период наблюдения. На основе такого подхода, будет проведено сравнение кривых "дожития" в каждой группе. Для первых 120 пациентов после проведения повторной коронарографии планируется провести оценку скорости закрытия имплантированных стентов после проведения ЧКВ в зависимости от состояния коронарного русла, где под завершенным событием уже понимается степень стеноза (50% и более) или окклюзия имплантированного стента. Модели множественной логистической регрессии будут использованы для оценки предикторов благоприятных/неблагоприятных исходов ЧКВ у пациентов с ОКC.

Достоверность различий клинико-экономических параметров будет оценена по t-критерию Стьюдента для независимых выборок, при неравномерности распределения будет использован непараметрический критерий Пирсона и Краскелла-Уоллиса. Уровнем статистической значимости принят р < 0,05.

Список сокращений

АКШ – аортокоронарное шунтирование
БСС –большое сердечно-сосудистое событие
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМ – инфаркт миокарда
ИРК -индивидуальная регистрационная карта
КС – коронарное стентирование
ЛКА – левая коронарная артерия
ОКС –острый коронарный синдром
ОМС – обязательное медицинское страхование
ПКА – правая коронарная артерия
РКВ – рентгеноконтрастное вещество
СЛКА – ствол левой коронарной артерии
СН – стенокардия напряжения ФВ
ЛЖ – фракция выброса левого желудочка
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство

Литература

  1. Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский Институт патологии кровообращения Им. Акад. Е.н. мешалкина федерального агентства По высокотехнологичной медицинской помощи. Стентирование коронарных артерии. Медицинская технология. Утверждено «Утверждено» Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ФС№2008/074 от 08.04.08.
  2. Vademecum 21-2013/46
  3. J. Fitzgerald, Charles Brown, Tim Fischell et al.Analysis of 1-Year Clinical Outcomes in the SIRIUS Trial: A Randomized Trial of a Sirolimus-Eluting Stent Versus a Standard Stent in Patients at High Risk for Coronary Analysis of 1-Year Clinical Outcomes in the SIRIUS Trial: A Randomized Trial of a Coronary Restenosis Circulation. 2004;109:634-640
  4. Martin B. Leon, David E. Kandzari, Eric L. Eisenstein et al. Late Safety, Efficacy, and Cost-Effectiveness of a Zotarolimus-Eluting Stent Compared With a Paclitaxel-Eluting Stent in Patients With De Novo Coronary Lesions 2-Year Follow-Up From the ENDEAVOR IV Trial (Randomized, Controlled Trial of the Medtronic Endeavor Drug [ABT-578] Eluting Coronary Stent System Versus the Taxus Paclitaxel-Eluting Coronary Stent System in De Novo Native Coronary Artery Lesions). JACC Cardiovascular interventions vol. 2 #12 2009
  5. Постановление правительства РФ№ 811 от 02.10.2009 «Программа государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи»
  6. Friedman LM, Furber CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials, Fourth Edition, Springer, New York, 2010
  7. EXPERT CONSENSUS DOCUMENT Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology Vol. 60, No. x, 2012